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Nació en el seno de una familia media tradicional, varios de cuyos miembros habían desempeñado profesiones liberales o cargos en la función pública. El padre, Miguel de la Madrid Castro, un abogado de provincias que defendía a los pequeños propietarios rurales en sus pleitos con los terratenientes, falleció a los dos años de nacer su hijo, y a raíz de esta pérdida, la madre, Alicia Hurtado, se trasladó con el niño y su hermana menor a la Ciudad de México. El muchacho recibió las educaciones primaria y secundaria en escuelas de la capital y en 1952 se matriculó en la Facultad de Derecho de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Al año siguiente, simultaneándolo con sus estudios, se puso a trabajar de pasante en el departamento legal del Banco Nacional de Comercio Exterior (Bancomext), para ir adquiriendo experiencia profesional y de paso para contribuir a las rentas familiares. En 1957 contrajo matrimonio con Paloma Cordero Tapia, con la que formó una familia numerosa de cinco vástagos. En 1959 comenzó a dar clases de Derecho Constitucional en la UNAM, donde se convirtió en una referencia lectiva como autor de un socorrido manual de estudios, y en 1960 fue contratado como consultor de gestión financiera por el Banco central de México (Banxico). En esta época en que se presentaba como una joven promesa, de la Madrid empezó a darse a conocer en los círculos de influencia políticos y a recibir el patrocinio de personalidades como José López Portillo, profesor suyo en la UNAM y entonces un dirigente medio del Partido Revolucionario Institucional (PRI), la formación que desde su fundación en 1929 ejercía una hegemonía política, a todos los efectos monopólica, sirviéndose de estructuras formalmente democráticas. En 1964 Banxico le otorgó una beca para cursar una maestría en Administración Pública en la Universidad de Harvard, donde tuvo como docentes a Kenneth Galbraith y otros prestigiosos economistas. De regreso a México en 1965, la Administración de Gustavo Díaz Ordaz le reclutó para el Gobierno Federal y le nombró para el importante puesto de subdirector general de Crédito en la Secretaría (ministerio) de Hacienda. En 1970, luego de tomar posesión de la Presidencia de la República Luis Echeverría Álvarez, de la Madrid fue transferido a la Subdirección de Finanzas del monopolio estatal de hidrocarburos, la compañía Petróleos Mexicanos (Pemex). En mayo de 1972 retornó a la Secretaría de Hacienda en calidad de director general de Crédito, teniendo a López Portillo como superior. En octubre de 1975, a la salida de López Portillo de la Secretaría de Hacienda tras ser designado candidato presidencial priísta y sustituido por Mario Beteta, de la Madrid pasó a ocupar la Subsecretaria de Hacienda y Crédito Público del ministerio. Considerado un miembro del ala liberal del PRI, el 25 de septiembre de 1981 de la Madrid fue destapado por López Portillo, su mentor desde hacía casi tres décadas, como candidato oficial a la Presidencia de la República en las elecciones generales del 4 de julio de 1982. La elección de De la Madrid a través del procedimiento del dedazo entonces vigente -la designación exclusiva e inapelable del candidato a la sucesión por el mandatario saliente-, no fue bien recibida por elementos de la vieja guardia priísta bien aposentada en el aparato del partido. Manteniendo las formas de una decisión colectiva, la VI Convención Nacional del PRI, celebrada del 9 al 11 de octubre de 1981, proclamó candidato a de la Madrid candidato contra las aspiraciones de dignatarios como Jorge de la Vega Domínguez, secretario de Comercio del Gobierno, y Javier García Paniagua, presidente saliente del Comité Ejecutivo Nacional (CEN) del partido.